Watak utama Angelic Layer ialah Misaki Suzuhara, seorang pelajar tingkatan satu yang baru berpindah ke Tokyo untuk tinggal bersama ibu saudaranya, Shouko Asami. Setibanya di ibu kota, dia menyaksikan anak patung Athena dalam kaca televisyen layar besar di luar Stesen Tokyo mula berminat terhadap alat mainan popular bergelar Angelic Layer, satu permainan yang mana para pemain (dipanggil Deus) membeli dan mengubahsuai anak patung yang bergelar Angel. Angel boleh begerak melalui kawalan otak apabila diturunkan ke padang yang bergelar "layer". Layer ini amat mahal, dan kebanyakan orang membayar untuk penggunaanya dalam tempat-tempat yang seolah-olah kafe siber.

Seorang lelaki ghairah yang berkot makmal putih dan bercermin mata, yang menggelar dirinya "Icchan" (Itchan), menggalakkan Misaki untuk membeli dan mereka Angelnya sendiri. Miaski menamai Angelnya Hikaru, bersempena Hikaru Shidou dari Magic Knight Rayearth (juga hasil CLAMP) yang dibacanya ketika dalam tren ke Tokyo, kerana dia hendak Angelnya menjadi "gadis yang pendek tetapi kuat dan ceria" seperti Hikaru dan dirinya (Rayearth ialah sebuah siri manga dalam dunia Angelic Layer, dan Misaki mengaitkan dirinya dengan Hikaru). Meskipun serba tidak tahu permainan ini, Misaki kemudian mula bertarung dalam perlawanan, dengan bantuan dan pemantauan Icchan. Kemudian, didapati identiti Icchan sebenarnya Ichiro Mihara, pereka bersama Angelic Layer.

Misaki juga mula belajar dalam Akademi Eriol, sebuah institusi pendidikan yang merangkumi peringkat dari tadika hingga sekolah tinggi (nampaknya dinamakan sempena watak Eriol Hiiragizawa dari Cardcaptor Sakura). Di sanalah dia berkawan dengan Hatoko Kobayashi, pelajar tadika yang bijaksana dan juga seorang Deus terkenal dan pakar Angelic Layer. Angelnya Suzuka yang tangkas juga amat digeruni dalam perlawanan. Misaki juga berkawan dengan abang Hatoko, Koutarou Kobayashi dan kawannya Tamayo Kizaki yang meminati seni mempertahankan diri. Kedua-dua mereka rupanya rakan sekelas Misaki.

Misaki mengejar impiannya untuk mencari ibunya yang tidak pernah dijumpainya sejak tadika. Lama-kelamaan dia menyedari bahawa ibunya membantu dalam pemajuan Angelic Layer untuk tujuan memajukan prostesis yang sempurna untuk sklerosis berbilang yang menyebabkannya terpaksa berkerusi roda. Ibunya juga Deus kepada Athena, dan juara Angelic Layer.